Основные причины неблагоприятных исходов у недоношенных детей, рожденных с низкой и экстремально низкой массой тела и пути их предупреждения

Ю. С. Александрович, А. М. Пулин, А. В. Любимова, Ж. Г.  Кадышевич, А. Н.  Кянгсеп

(Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия, ректор – д.м.н., проф. В. В. Леванович, кафедра анестезиологии-реаниматологии и неотложной педиатрии ФПК и ПП. зав. – д.м.н., проф. Ю. С. Александрович)

Резюме.

В последние годы отмечается значительное увеличение выживаемости среди детей, рожденных недоношенными. Эти дети имеют высокий риск развития хронических заболеваний. Частота формирования таких осложнений обратно зависит от гестационного возраста к сроку новорожденных детей. В раннем детском возрасте в этой популяции детей отмечают относительно высокую частоту неврологических нарушений. В школьном возрасте они часто имеют трудности с обучением. Но в большинстве случаев эти проблемы разрешаются по мере взросления. Снижение летальности в этой группе детей обуславливает необходимость фокусировки усилий специалистов, работающих в области перинатальной медицины на разработке стратегий, способных снизить частоту хронических заболеваний у этих пациентов. В последнее время произошли важные изменения как в технологии оказания помощи недоношенным детям, так и в понимании причин развития у них хронической патологии. Необходимо изучение влияния этих изменений на конечные исходы.

Ключевые слова: “дети, рожденные с очень низкой массой тела”, “исходы”, “детский церебральный паралич”, “неврологическое развитие”, “хориоамнионит”, “реанимация в родильном зале”, “открытый артериальный проток ”, “постнатальные курсы кортикостероидов”.

THE MAIN CAUSES OF BAD OUTCOME AND WAYS OF PREVENTION OF THEIR IN INFANTS WITH LOW AND EXTREMELY LOW BIRTH WEIHT

J. S. Alexandrovich, А. M. Pulin, А. V.Lubimova, G.G.Kadishevich,  А. N. Кyangsep.

Summary.

Survival rates have improved dramatically in recent years for very preterm infants. However, such infants have significant risk for a wide array of long-term morbidities that are mostly inversely related to gestational age. In early childhood, neurodevelopmental disabilities take a significant place. Subsequently disabilities such as school difficulties become apparent. These facts made ground for wide discussion about economic and moral aspects care of very preterm babies. However, most children born very preterm adjust remarkably during their transition to adulthood. As mortality rates continue to fall, the focus for perinatal interventions must be strategies to reduce long-term morbidity. There were some improvements of technology care of premature babies and of understanding of causes of development of disabilities in last years. It is necessary to study influence of achievements advantages on outcomes of these infants.

Key words: “low birth weight”, “follow-up”, “cerebral palsy”, “outcomes” , “very low birth weight”, “neurodevelopment”, “chorioamnionitis”, “delivery room resustication”, “patent ductus arteriosus”, “postnatal courses of corticosteroids”.

Число преждевременных родов возрастает, как и  число выживающих очень незрелых детей, рожденных на ранних сроках беременности. Частота развития патологии головного мозга, нейросенсорных анализаторов и легких, имеющих негативное влияние на последующее развитие у детей, рожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела (ОНиЭНМТ) возрастает обратно пропорционально  гестационному возрасту (ГВ) при рождении [22,17].

Частота тяжелой недееспособности (неспособность ходить и питаться без  помощи, проблемы речи, слепота) среди 304 детей, рожденных на сроке гестации 22-25 недель, в возрасте 30 месяцев  составляла 23%, а менее тяжелые нарушения были отмечены в 25% случаев. Однако невозможно игнорировать тот факт, что  у 49% из 304 детей рожденных 12 лет назад на сроке гестации 22-25 недель  не было выявлено патологии в возрасте 30 месяцев [9]. Дети, рожденные с ЭНМТ, в среднем имеют более низкие оценки академической успеваемости, что обусловлено затруднениями  с чтением и правильностью произношения, а  также и в обучении арифметике [6]. S. Saigal c соавт. показали, что трудности со школьным обучением  встречались не только у детей, рожденных с ЭНМТ. Они имели место у 72% подростков с массой тела при рождении (МТпР) менее 750 гр., в группе имевших МТпР 750–1000 гр., и контрольной группе, рожденных доношенными 53% и 13% соответственно. Эти проблемы встречались так же у подростков, без нейросенсорных нарушений и имевших нормальный показатель теста развитие уровня интеллекта ( intelligence quotient (IQ)) [23].

Известно, что когнитивные дисфункции могут быть обусловлены и, наоборот, преодолены под влиянием некоторых факторов. К таковым относятся социо-экономический статус и уровень образования родителей, наличие обоих родителей в семье, активность их участия в воспитании ребенка, расовая принадлежность [7].

Анализ функциональных исходов в группе из 501 человек, рожденных 28-33 года назад с ЭНМТ, показал, что подавляющее большинство их преодолевает трудности развития к возрасту 20-25 лет. Частота нарушений нейросенсорных функций отмечалось у 27% против 3% в группе, рожденных доношенными. Процент окончивших старшие классы школы и поступивших в высшее учебное заведение, начавших семейную жизнь и имевших детей не отличалась в сравниваемых группах [24].

Важное влияние на исходы имеют организационные принципы оказания помощи,  опыт и технологический уровень учреждения. Внедрение принципа регионализации - транспортировка новорожденного ребенка  или беременной женщины в специализированное учреждение третьего уровня значительно их улучшает. Специализация отделения реанимации и интенсивной терапии детской городской больницы №17 города Санкт-Петербурга на оказании помощи детям, рожденным с НиЭНМТ, позволила коллективу накопить клинический опыт оказания помощи этим пациентам. В результате летальность в группе пациентов с МТпР снизилась со 100% в 2000 году до 25,7% в 2009 г.. Наилучшие результаты имеют специализированные перинатальные центры [5].

Невозможно игнорировать тот факт, что исследования, посвященные отдаленным исходам, анализируют результаты, достигнутые много лет назад на прошлых уровнях развития технологии. Сегодня в неонатологии накоплен колоссальный научный опыт, исторический анализ которого выявляет не только позитивные моменты в развитии отрасли, но и серьезные ошибки. В то же время влияние на исходы у недоношенных детей изменений в технологии оказания помощи, произошедшие в последние годы, будет возможно оценить многие  годы спустя.

В исследовании, включившем 1478 детей, рожденных с массой тела 500-999 гр., Wilson-Costello D. и соавт. показали связь между периодами развития технологии оказания помощи детям, рожденным с ЭНМТ и их отдаленным катамнезом. В период  1982-1989 гг. внедрение в практику аппаратов искусственной вентиляции легких (ИВЛ), адаптированных для оказания помощи новорожденным детям, позволило снизить летальность в этой группе больных. Период 1990-1999 гг. был эрой внедрения в рутинную практику сурфактанттерапии, профилактических антенатальных  и постнатальных курсов кортикостероидов. Это обусловило увеличение выживаемости детей, рожденных с ЭНМТ, к возрасту 20 месяцев жизни с 49% до 68%. Одновременно возросла частота развития бронхолегочной дисплазии (БЛД) 36-й недели коррегированного возраста с 32% до 46%. Широкое применение постнатальных курсов «Дексаметазона», препарата, обладающего нейротоксическими эффектами, привело к росту частоты неврологических нарушений. Частота перивентрикулярной лейкомаляции (ПВЛ) возросла с 2% до 6% , а частота детского церебрального паралича (ДЦП) увеличилась с 8% до 13%. Период 2000-2002 гг. был ознаменован рутинным применением антенатальных курсов кортикостероидов, ограничением применения постнатальных курсов дексаметазона (ДК) и разработкой мер профилактики сепсиса. Эти внедрения обусловили незначительное повышение выживаемости детей, рожденных с ЭНМТ к 20 месяцу жизни с 68% до 71%.  Ограничение применения постнатальных курсов (ДК) обусловило снижение частоты ПВЛ с 6% до 4% и ДЦП с 13% до 5% [28].

Основные причины инвалидизации у детей, рожденных с ЭНМТ включают: внутрижелудочковые кровоизлияния (ВЖК) и БЛД. Частота инвалидизации при ВЖК III степени составляет 45%, а при IV степени - 86%. Частота хронической патологии легких у больных БЛД в катамнезе равна 50% [18]. Кроме того, ВЖК III- IV степени ассоциируются с высоким риском развития ДЦП [21].  В последние годы в технологии оказания помощи и понимании причин развития неблагоприятных исходов у детей, рожденных с НиЭНМТ,  произошли изменения, позволяющие надеяться на снижение в этой группе частоты развития патологии центральной нервной системы и легких.

Наиболее важными событиями можно считать выявление роли внутриамниотической инфекции (ВАИ), как ведущей причины преждевременных родов и неблагоприятных исходов у новорожденных детей,

адаптацию технологии  оказания реанимационной помощи в родильном зале к физиологическим особенностям недоношенных детей, совершенствование тактики ведения больных с гемодинамически значимым артериальным протоком (ОАП) и ограничение применения таких токсичных лекарственных средств, как  глюкокортикоидные гормоны и кислород. Научный анализ этих тенденций в изменении технологии оказания помощи показал их потенциальную эффективность, как мер профилактики развития хронической патологии.

Данные, опубликованные в литературных источниках последних лет, свидетельствуют о крайне негативном влиянии ВАИ на исходы детей, рожденных с НиЭНМТ.

Частота гистологически подтвержденного хориоамнионита (ГПХ) обратно зависит от гестационного срока к моменту наступления родов. Она составляет 66% при наступлении родов на 20 - 24 неделе гестации и снижается до 16% в случаях родоразрешения на 34 неделе [19].

С 16-22 недели внутриутробного развития плод способен отвечать системным воспалительным ответом на хориоамниотическую инфекцию. Повышение продукции  провоспалительных цитокинов, обладающих эффектами, повреждающими ткани организма хозяина,  становится причиной повышения заболеваемости и смертности новорожденных [13].

Инфекция и системный воспалительный ответ плода ассоциируется с высокой частотой развития у новорожденных детей ВЖК, перивентрикулярной лейкомаляции (ПВЛ),  ДЦП, БЛД и раннего неонатального сепсиса [12].

Согласно данным, опубликованным А. В. Любимовой с соавт., частота раннего неонатального сепсиса у новорожденных детей с массой тела при рождении менее 1000 гр. составила 36,5 случаев на 100, а в группе пациентов с массой тела при рождении от 1001 до 1500 гр. частота этого осложнения снижалась до 18,9 случаев из 100 [3].

Согласно нашим данным частота  ГПХ при наступлении родов на 22-29 неделе гестации составляет 74,5%. Осложнение течения беременности ГПХ ассоциируется с высоким риском летального исхода - 31,7% (13/41) против 7,3% (1/14) в случае отсутствия ВАИ (RR=1,41 (1,09<RR<1,82), CI=95, p<0,05) и развития ВЖК  III-IV ст. - 39% (16/41) против 0% (0/14) ((RR=1,56 (1,23<RR<1,97, CI=95, p<0,006)) [1].

Факторы риска ВАИ многочисленны, а высокоэффективных мер профилактики не существует. Антибактериальная терапия клинически выраженного бактериального вагиноза (1-й стадии ВАИ) во время беременности может снизить риск преждевременных родов, но только при условии, что лечение начато до 20 недели гестации [26]. Лечение бактериурии у беременных женщин снижает риск развития у них пиелонефрита и наступления преждевременных родов [20]. Применение вагинальных суппозиториев, содержащих 200 мг прогестерона, назначаемых на ночь со срока 24-й до 34-й недели беременности является последним из известных методов  профилактики преждевременных родов, имеющих доказанную эффективность [11].

Общепринятых протоколов оказания помощи детям, рожденным с НиЭНМТ, не создано.  Вероятными причинами этого являются относительно малая частота рождения этих пациентов и относительно короткий исторический срок возникновения проблемы оказания помощи этим пациентам.

Между тем, в источниках доказательной медицины увеличивается количество данных о положительном влиянии, адаптации методов респираторной поддержки при первичной реанимации в родильном зале к физиологическим особенностям детей, рожденных с НиЭНМТ.

Непосредственно после рождения легкие недоношенных детей очень подвержены действию повреждающих факторов механической ИВЛ. Согласно нашим данным раннее применение метода дыхания с постоянным положительным давлением через назальные канюли часто позволяет избежать применения ИВЛ в родильном зале. Применение этого метода у  детей,  рожденных с НиЭНМТ, ассоциируется со снижением риска летального исхода RR 1,84 (1,15<RR<2,94) CI 95%, p<0,04), развития БЛД 36-ой недели коррегированного гестационного возраста RR 1,77 (1,09<RR<2,85) CI 95% p<0,05) и снижением потребности в сурфактант-терапии (RR 4,40 (1,18<RR<16,36) CI 95%, p<0,003)) [2].

Важным достижением следует считать начало изучения токсического действия применения 100% кислорода для реанимации в родильном зале. M. Vento с соавт. показали, что использование для первичной реанимации недоношенных детей 30% воздушно-кислородной смеси позволяет снизить длительность потребности в кислородной поддержке (6 против 22 дней; P < 0,01) и зависимости от ИВЛ (13 против 27дней; P < 0,01). Частота БЛД в группе детей, получавших в родильном зале дотацию 30% воздушно-кислородной смесью была ниже, чем в контрольной группе (15.4% против 31.7%; P < 0,05) [27].

Открытый артериальный проток (ОАП) может вызывать застойную сердечную недостаточность уже в первые часы жизни. Обычными осложнениями сохранения функции этой фетальной коммуникации в постнатальный период являются: развитие БЛД [15] и ВЖК [10]. Для профилактики этих осложнений требуются диагностика гемодинамически значимого ОАП и начало терапии в первые 24 часа жизни. Своевременная диагностика этого порока возможна только при проведении Эхо-Допплерографии. Согласно нашим данным хирургическое лечение увеличивает риск развития БЛД (RR=3,14 (1,79<RR<5,48), CI 95%, p<0,05) [4].

Изменения в технологии оказания помощи детям, рожденным с НиЭНМТ, произошедшие в последние годы, внушают надежду на значительное снижение заболеваемости в этой группе детей. Необходимо продолжать изучение влияния этих изменений на конечные исходы.

Литература.

1. Кадышевич Ж.Г., Пулин А.М., Смирнова Т.В., Монастырева Л.В., Кянксеп А.Н., Михайлов А.В.//Влияние осложнения течения беременности внутриамниотической инфекцией на исходы  у новорожденных детей, рожденных с низкой и экстремально низкой массой тела. Тезисы. Международная междисциплинарная конференция  «Преждевременные роды». Санкт-Петербург, 31 мая – 2 июня 2010г.

2. Кянксеп А.Н., Пулин А.М., Смирнова Т.В., Монастырева Л.В., Кадышевич Ж.Г., Михайлов А.В.//Влияние выбора метода дыхательной поддержки новорожденным детям в родильном зале на исходы у детей, рожденных низкой и экстремально низкой массой тела. Тезисы. Международная междисциплинарная конференция  «Преждевременные роды». Санкт-Петербург, 31 мая – 2 июня 2010г.

3. Любимова А.В., Пулин А.М., Широкова Л.В., Гайсина М.В. Эпидемиология раннего неонатального сепсиса//Тезисы. Международная междисциплинарная конференция  «Преждевременные роды». Санкт-Петербург, 31 мая – 2 июня 2010г.

4. Пулин А.М., Белова О.А., Воронович С.Э., Цветкова А.А., Александрович Ю.С. Влияние методов коррекции открытого артериального протока у новорожденных с низкой и экстремально низкой массой тела на частоту бронхолегочной дисплазии.//Эфферентная терапия. – Т. 15. № 1-2. С. 22.

5. Пулин. А. М. Оптимизация кардиореспираторной поддержки у новорожденных детей с низкой и экстремально низкой массой тела. Опыт работы Санкт-Петербурга по снижению младенческой смертности//Сборник научно-практических работ. Под редакцией акад. РАМН Баранова А.А., проф. Щербука Ю.А. Санкт-Петербург. Издательство «Человек и здоровье».  -2009. - С. 62-74.

6. Anderson P.J., Doyle L.W., and the Victorian Infant Collaborative Study Group. Neurobehavioral outcomes of school-age children born extremely low birth weight or very preterm in the 1990s.//JAMA – 2003.- Vol. 289. – P.3264–72.

7. Aylward G.P. Neurodevelopmental outcomes of infants born prematurely//J Dev Behav Pediatr.- 2005. –Vol.26. – P. 427–40.

8. Benchmarking Subcommittee of the National Institute of Child Health & Human Development (NICHD)//E-PAS – 2006.- Vol.59. №4355 -.P.6.

9. Costeloe K., Hennessy E., Gibson A.T., Marlow N.,  Wilkinson A.R. The EPICure study: outcomes to discharge from hospital for infants born at the threshold of viability// Pediatrics. - 2000. – Vol.106. - P. 659 – 671.

10. Coughtrey H, et al. Factors associated with respiration induced variabillty in cerebral blood flow velocity//Arch Dis Child. – 1993. - Vol.64 – P.312.

11. da Fonseca E.B., Bittar R.E., Carvalho M.H., Zugaib M. Prophylactic administration of progesterone by vaginal suppository to reduce the incidence of spontaneous preterm birth in women at increased risk: a randomized placebo-controlled double-blind study//Am J Obstet Gynecol. – 2003. - Vol.188. - P.419-24.

12. Dammann O., Leviton A., Gappa M., Dammann C.E. Lung and brain damage in preterm newborns, and their association with gestational age, prematurity subgroup, infection/inflammation and long term outcome//BJOG. – 2005. Vol. 112. (Suppl 1) – P.4-9.

13. de Bont E.S.J.M., Martens A., van Raan J., Samson G., Fetter W.P.F., Okken A., et al. Tumor necrosis factor-(alpha), interleukin-1(beta), and interleukin-6 plasma levels in neonatal sepsis // Pediatr Res.- 1993. - Vol;33. - P.380-383.

14. De Kloet R.E., et al. Brain corticosteroid receptor balance in health and disease//Endocr Rev. – 1998. – Vol. 19. - P.269–30.

15. Gicelle S. C. F. Mezzacappa-Filhob and al. Risk Factors for Bronchopulmonary Dysplasia in very Low Birth Weight Newborns Treated with Mechanical Ventilation in the First Week of Life//Journal of Tropical Pediatrics. – 2005. – Vol.51.№6.-P.334-340.

16. Heide-Jalving M., Kamphuis P.J., van der Laan M.J., et al. Short- and long-term effects of neonatal glucocorticoid therapy: is hydrocortisone an alternative to dexamethasone?//Acta Paediatr. – 2003. – Vol.92. - P.827–35.

17. Jobe A.H., Bancalari E. Bronchopulmonary dysplasia.//Am J Respir Crit Care Med. – 2001. – Vol.163. - P.1723–29.

18. La Pine T.R., Jackson J.C., Bennett F.C. Outcome of Infants Weighing Less Than 800 Grams at Birth: 15 Years` Experience.// Pediatrics.- 1995. – Vol. 96.  - P.479-483.

19. Lahra M.M., Jeffery H.E. A fetal response to chorioamnionitis is associated with early survival after preterm birth// Am J Obstet Gynecol.- 2004. – Vol.190.№1.-P.147-151.

20. McDonald H.M., Brocklehurst P., Gordon A. Antibiotics for treating bacterial vaginosis in pregnancy//Cochrane Database Syst. Rev. DOI: 0.1002/14651858.CD000262.pub3 (2007).

21. Ment L.R., Bada H.S., Barnes P., et al. Practice parameter: Neuroimaging of the neonate; Report of the quality standards subcommittee of the American Academy of Neurology and the practice committee of the Child Neurology Society//Neurology. – 2002. - Vol.58.- P.1726-1738.

22. Rees S., Inder T. Fetal and neonatal origins of altered brain development//Early Hum Dev. – 2005. – Vol.81.P.753–761.

23. Saigal S., Hoult L.A., Streiner D.L., Stoskopf B.L., Rosenbaum P.L. School difficulties at adolescence in a regional cohort of children who were extremely low birth weight// Pediatrics – 2000. - Vol.105. - P325–331.

24. Saigal S., Stoskopf B., Streiner D., et al. Transition of extremely low-birth-weight infants from adolescence to young adulthood: comparison with normal birth-weight controls// JAMA. – 2006.-Vol.295. - P.665–667.

25. Sapolsky R.M., Uno H., R., Finch C.E. Hippocampal damage associated with prolonged glucocorticoid exposure in primates//J.Neurosci. – 1990.Vol.10. - P.2897-902.

26. Ugwumadu A., Reid F., Hay P. et al.: Oral clindamycin and histologic horioamnionitis in women with abnormal vaginal flora// Obstet. Gynecol. – 2006. – Vol.107. – P.863-868.

27. Vento M., Moro M., Escrig R., Arruza L., Villa G. R., et al. Preterm Resuscitation With Low Oxygen Causes Less Oxidative Stress, Inflammation, and Chronic Lung Disease//PEDIATRICS – 2009. - Vol. 124.№3. - P. e439-e449.

28. Wilson-Costello D.,  Friedman H., , Nori Minich M.A., Siner B., Taylor G., Schluchter M., Hack M. Improved Neurodevelopmental Outcomes for Extremely Low Birth Weight Infants in 2000–2002//PEDIATRICS. - 2007- Vol.119.№1.-P.37-45.


Яндекс.Метрика